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KRAS突变是癌症治疗中的顽疾,随着药物的使用发现50%的患者会出现EGFR

2019年8月29日 - 高校联播
KRAS突变是癌症治疗中的顽疾,随着药物的使用发现50%的患者会出现EGFR

  张永辉强调,这一工作并不表明他们找到了对KRAS突变的最终解决方案,“解决KRAS突变这一医学难题最终可能有多个途径,我们的研究提供了一种很有希望的方案,但最终是否能成功造福于患者,还依赖临床试验结果”。

寻找耐药肺癌的治疗之道

我们的肺癌小鼠模型还有另一个重要应用——开展临床前试验(Preclinical
Trials)来评价某些药物或治疗策略的有效性和安全性。

我们在Kras/Lkb1小鼠模型中发现,荜茇酰胺(Piperlongumine)和苯乙双胍(Phenformin)这两种药物对缺失LKB1的肺腺癌有一定的疗效,对鳞癌却没有作用。因为这些药物可诱导ROS的积累,ROS又会促使一部分腺癌转变为鳞癌并最终产生耐药性。

由此看来,腺癌的“变身术”不仅能使自己度过“ROS危机”,更能逃脱一些药物的杀伤作用。这暗示临床上携带LKB1突变的肺腺癌有可能通过转变为肺鳞癌来逃脱某些药物治疗,这可能是一种全新的耐药方式。试想一下,一种针对肺腺癌的药物刚开始或许还有用,时间一长,当肺腺癌变成肺鳞癌之后,药物就失效了,这时或许就需要及时更换另一种针对肺鳞癌的药物。

目前,我们正在继续深入研究,希望早日找到更有效的策略来治疗缺失LKB1的肺癌,给这只大闹天宫的“孙猴子”戴上“紧箍咒”!
(编辑:游识猷)

 

尽管KRAS突变腺癌具有RAS-MAPK通路的活化,但通过药物(如曲美替尼、司美替尼-selumetinib)抑制其下游蛋白MEK对这类患者无效。

八、RET融合

20年前,晚期肺癌的治疗方案的选择只有小细胞肺癌,肺腺癌,肺鳞状细胞癌之分,而现在,随着分子医学的进展,我们对肺癌的理解深入到基因层面,特别是肺腺癌,治疗方案可以精细到针对基因:EGFR突变肺癌,ALK阳性肺癌,ROS1阳性肺癌,BRAF阳性肺癌。我们正在将肺癌分解成越来越小的疾病,依据每个肺癌患者肿瘤的个体特征进行个体化治疗。

  当天发表在美国《科学转化医学》期刊的这项研究针对的是含有KRAS基因突变的肺癌。KRAS突变是一种常见的基因突变,可见于20%至30%的肺腺癌、40%以上的肠癌和90%以上的胰腺癌,常导致癌症出现耐药性问题,因此目前临床使用一些癌症药物时会要求先对患者进行KRAS突变检测。

Li, Fuming, Xiangkun Han, Fei Li, Rui Wang, Hui Wang, Yijun Gao, Xujun Wang et al. “LKB1 Inactivation Elicits a Redox Imbalance to Modulate Non-small Cell Lung Cancer Plasticity and Therapeutic Response.” Cancer Cell (2015).

基因突变比例:EGFR突变的患者大约占患者总数的30%

EGFR基因在亚裔腺癌人群中的突变频率是10%-40%,常见突变位点:19外显子缺失突变,21外显子L858R点突变及18与20外显子突变等。自2010年易瑞沙、特罗凯、凯美纳靶向的出世,创造了肺癌治疗史上的奇迹。后续抑制作用较强的二代不可逆抑制剂阿法替尼也进入大家视野,因其不良反应等原因一直受限。而一代二代药物治疗在一年左右的时间会出现不同程度的耐药,在对于耐药机制的研究中发现了T790M的二次突变,针对于此的三代EGFR-TKI抑制剂AZD9291也因此普及,形成了目前三代EGR-TKI的治疗阶梯。

黄冰洋,解放军306医院,心胸外科

  “这个结果非常令人激动,”论文共同通讯作者、清华大学教授张永辉对新华社记者说,“KRAS突变是癌症治疗中的顽疾,其他类型的肺癌在早期都有一些有效的治疗药物,但目前还没有特别有效的药物及治疗方案针对这一基因突变,一些‘明星’抗癌药物对于KRAS突变的肺癌病人都是无效的。”

这是一个谈“癌”色变的年代。肺癌堪称癌症“头号杀手”,其五年存活率仅为15%,且发病率和致死率历来一直高居恶性肿瘤榜首。在我国,每年约有40万人死于肺癌;卫生部门公布的第三次死因调查结果显示,肺癌导致的死亡人数在过去三十年中上升了465%。

适合NTRK重排使用的药物:广谱Trk抑制剂entrectinib同时具有抑制ROS1及ALK的活性,在具有NTRK重排的NSCLC患者中已表现出显著效果。在今年ASCO2017年会上,另一种广谱Trk抑制剂larotrectinib
(LOXO-101)在NTRK突变的肿瘤患者中疗效(其中5位肺癌患者)也显示了令人期待的效果(46位患者,88%的有效率)。

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耐药
目前的靶向治疗药物中位耐药时间约为11-13个月,也就是说大多数人的肿瘤患者在服用11-13个月的时候会对药物产生抗药性,肿瘤出现进展或复发。现有的治疗方案就是联合其他治疗方案进行综合治疗,把致命的肺癌变成慢性病来治疗,EGFR靶向出现耐药,再次进行基因检测,服用其他靶向药物治疗,或采用靶向治疗、免疫治疗、化疗、放疗、手术、局部肿瘤射频治疗交替反复治疗,延长患者的生存时间。

  在小鼠实验中,张永辉与美国索尔克生物研究所的夏怡丰博士以及伊利诺伊大学的同行,采用了双膦酸药物和雷帕霉素联合使用的策略,治疗KRAS突变的肺腺癌。双膦酸药物是传统的治疗骨质疏松的药物,但近年临床发现一些双膦酸药物有显著的抗癌效果。

LKB1:帮细胞在逆境存活的抑癌基因

LKB1基因具有两大功能:作为经典的防癌卫士(抑癌基因),它可以抑制细胞增殖和阻止肿瘤发展;当环境压力较大,细胞感到“饥饿”时,它又能使细胞合理控制营养摄取、维持代谢和氧化还原稳态。

当LKB1发生缺失突变,肺癌细胞就摆脱了LKB1的束缚,有了快速增殖的能力,然而,LKB1缺失后,癌细胞也随之失去了在营养匮乏的逆境中的适应能力。那么问题来了,缺失LKB1的肺癌细胞如何处理这一矛盾,在逆境中生存下来呢? 

我们打算先在小鼠身上看看,除去了LKB1基因后,肺癌的发病过程究竟是怎样的。

如今,利用基因工程技术,我们可以在实验小鼠的肺泡细胞中改造LKB1或其它基因使其产生肿瘤。出乎意料的是,在不同的肺癌小鼠模型中,我们得到的结果不太一样。在Kras/Lkb1小鼠模型中,敲除LKB1不仅大大加速肿瘤进展,还使小鼠同时产生腺癌、鳞癌和腺鳞癌,而其它模型如Kras或Kras/p53小鼠,却只产生腺癌。

肺癌患者中有相当一部分存在敏感基因突变,目前发现的突变主要存在于EGFR、ALK、ROS1、c-MAT、KRAS等靶点;其中部分靶点已有多代的靶向药物,有些靶点并没有适合的药物。随着靶向治疗药物和免疫治疗PD-1抑制剂越来越成为对抗非小细胞肺癌(NSCLC)的手段。从研究看,有基因突变的肺癌患者直接使用免疫治疗PD-1抗体的效果并不理想,建议患者还是先用已经批准的靶向治疗,耐药或无效后再使用PD-1抗体。

三、KRAS基因的突变

图片 2

来源:科技日报 2014-11-21 林小春

根据病理学分类,肺癌大致可以分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌;顾名思义,显微镜下观察组织切片会发现前者的细胞个头较小,而后者较大。非小细胞肺癌是肺癌的主要类型(约占肺癌的85%),其中又包括腺癌、鳞癌、腺鳞癌和大细胞癌等不同亚型。虽然都属于非小细胞肺癌,但腺癌和鳞癌具有不同的发病过程和病理学特征,而且对某些药物或治疗手段也有着不同的响应效果。

未来:第三代ALK抑制剂劳拉替尼用于ROS1融合阳性进展期NSCLC患者的临床试验正在进行中。另外,entrectinib也有报道针对ROS1融合突变的肺癌患者有效。

部分来源:找药宝典

真实的细胞内情况更加复杂,为了方便理解打个比方,细胞比喻为汽车,EGF是汽油,EGFR是发动机,正常“细胞汽车”里面,“发动机EGFR”数量有限,“EGF汽油”富足,“细胞汽车”正常运转。有一天“细胞汽车”采用“EGFR基因突变”技术非法组装大量“EGFR发动机”,那这辆车就开始彪了,疯狂的的加速—增殖、分裂。研究显示:约有15%的非小细胞肺癌患者有EGFR突变。

  中美研究人员19日说,他们发现了一种很有希望的针对耐药肺癌的治疗方案。实验显示,联合使用一种治疗骨质疏松的药物和免疫调控药物雷帕霉素,可以把患癌小鼠的存活时间提高一倍。

5月1日,季红斌研究组对LKB1基因的最新研究作为封面文章(Cover
Story)发表在国际肿瘤学权威学术杂志《癌症细胞(Cancer
Cell)》上。封面图就是我们这个研究的隐喻——《西游记》中,被擒的孙悟空在太上老君的炼丹炉中被困49天,但依然大难不死,还练就了火眼金睛。而缺失LKB1的肺腺癌,在高活性氧簇(Reactive
Oxygen Species,以下简称ROS)的恶劣环境中依然拥有超强的可塑性,甚至还能变身成鳞癌,与孙猴子的情形何其相似。

对于克唑替尼耐药的研究中出现了色瑞替尼和卡博替尼(考虑作为二代使用)。

KRAS突变在肺腺癌中突变率最高,但可惜的是由于该位点研发药物难度较大,至今没有疗效较好的药物。小分子RAS(KRAS、NRAS、HRAS)抑制剂(Antroquinonol)正处于Ⅱ期临床准备阶段,其Ⅰ期临床结果显示,在连续4周的研究期间,在剂量爬坡组和标准剂量所有患者均未显示剂量限制毒性,对NSCLC患者总体改善率为80%。其下游靶点MEK位点的抑制剂曲美替尼治疗KRAS突变的患者有效率是12%,与化疗联合后有效率增加到28%。另外,此类患者还可以尝试免疫治疗PD-1单抗,临床试验中显示KRAS突变的患者PD-1单抗的有效率较高。

靶向治疗我们还有很多工作需要继续开展:

  张永辉说,这两类药物在体内起很强的协同作用,会联手对KRAS突变的癌细胞进行剿杀。在小鼠试验中,肿瘤大幅缩小,而小鼠存活时间由28天延长至54天,增加近一倍。

利用DNA测序技术,科学家们目前已经发现多个参与肺癌发病的驱动基因(Driver
Gene)突变,包括KRAS, EGFR,
LKB1等。临床上,携带EGFR突变的肺癌患者可以使用小分子化合物或抗体药物进行靶向治疗。遗憾的是,超过20%的非小细胞肺癌患者携带的是LKB1基因的失活型(缺失)突变,而且目前对这类患者尚无针对性的治疗策略。

未来:正如一代EGFR抑制剂药物使用后所出现的耐药一样,泰瑞沙(AZD9291)治疗耐药的病例中检测到EGFR
C797S突变,由此引发对大量新型抑制剂的研究,如olmutinib
(HM61713)、ASP8273、nazartinib
(EGF816)、avitinib、PF-06747775、HS-10296。这些试验中药物未来有可能进一步对抗有EGFR突变的非小细胞肺癌。

RET融合发生率占腺癌的1.4%,常见于腺癌和腺鳞癌,不吸烟或有过往吸烟史患者,低分化肿瘤,更早出现淋巴结转移的患者。在没有其他突变的非吸烟患者中发生率增高。在一项临床试验中,其靶向药物卡博替尼治疗RET融合的NSCLC患者有效率达到了44%,无进展生存时间PFS7个月。

责任编辑:

中美联合发现治耐药肺癌药物组合

图片 3当期《Cancer
Cell》封面,孙悟空在“高氧”炼丹炉里呆过后,不但没死,还练就了火眼金睛。图片来源:李福明

未来:但是BRAF突变的患者也会耐药,目前下一代的BRAF药物PLX8394也在进一步研究当中。

此外,欧洲开展的一项回顾性研究的最新结果发现抗HER2治疗,如广泛应用于乳腺癌治疗的曲妥珠单抗,对于小部分有特意HER2基因突变的进展期非小细胞肺癌患者有抗肿瘤效果。

品牌质量管理办公室 左天宇 编辑

原始文献

适合BRAF突变使用的药物:临床试验中,HER2靶向制剂曲妥珠单抗(赫赛汀)未见在HER2阳性肺癌中优于标准化疗方案;但在曲妥珠单抗联合化疗时,部分HER2强阳性患者有相关获益。目前正在对广谱HER抑制剂阿法替尼、dacomitinib等进行相关研究。

四、ROS1的融合

EGF最初是在20世纪60年代发现的,到20世纪90年代末,欧美研究人员已经开始寻找方法来利用EGF和EGFR之间的关系研制新的治疗方法。初期的研究发现,EGFR靶向治疗对肺癌具有惊人和持久的抑制作用,且与传统的的化疗药物相比,不良好反应更少。2004年,研究显示,在美国大约15%的人患有EGFR中的驱动突变,当这些人接受EGFR靶向药物治疗时,其肿瘤都显著缩小,并且副作用较少。基因靶向药物是肺癌治疗的一个巨大突破,此后的科学家及胸外科医生、肿瘤科医生致力于设计研究更好的靶向药物。

具体到某个特定肺癌患者身上,为了更好地治疗,需要弄明白这个患者是什么肺癌亚型,癌细胞发生了哪些基因突变,有什么药物是专门针对这些突变的,用药后癌细胞会不会又发生变化导致耐药?这些都是研究者关注的热点问题。

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HER2突变在肺腺癌中发病率占4%左右,针对此的靶向药物阿法替尼在兼跨EGFR外,对HER2突变的患者也具有一定的疗效,这方面在一项小宗试验中得到了证实。下图是1例有效患者服药前后的变化。

原标题:什么是EGFR?与肺癌有何关系?

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